Kawżi Potenzjali ta 'Infertilità Femminili

1 -

X'jikkawża Infertilità Femminili?

Bejn 10 u 15% tal-koppji se jesperjenzaw infertilità. Dan ifisser li mhux se jikkonċepixxu wara mill-inqas sena minn meta jippruvaw. Minn dawn il-koppji infertili, madwar terz se jiskopru problemi ta 'fertilità fuq in-naħa tal-mara, terz ieħor isib il-problema fuq in-naħa tal-bniedem, u l-bqija jsibu problemi fuq iż-żewġ naħat jew jirċievu dijanjosi ta' infertilità mhux spjegata.

X'jikkawża l-infertilità tan-nisa?

Fl-eħfef termini, l-infertilità tan-nisa sseħħ meta jseħħ wieħed jew aktar mis-segwenti ...

• Xi ħaġa tmur ħażin bl-ovulazzjoni
• Xi ħaġa tipprevjeni li l-bajd u l-isperma jiltaqgħu
• Xi ħaġa tipprevjeni milli jinħoloq embriju b'saħħtu (Dan jista 'jkun ikkawżat minn problemi fuq kull naħa).
• Xi ħaġa tipprevjeni impjantazzjoni b'saħħitha ta 'l-embriju

X'jista 'jikkawża dawn il-problemi possibbli ta' fertilità? Ħafna mard, kundizzjonijiet u sitwazzjonijiet differenti.

Hawnhekk hawn 8 kawżi potenzjali ta 'infertilità femminili, flimkien mas-sintomi l-aktar komuni tagħhom, kif għandhom impatt fuq il-fertilità, u l-għażliet ta' trattament tal-fertilità.

2 -

Sindromu Poliċistiku ta 'l-Ovarji (PCOS)

Probabilment smajt is-sindrome poliċistiku ta 'l-ovarji (PCOS.) Is-PCOS huwa kawża komuni ta' infertilità femminili u taffettwa stima ta '8% tan-nisa.

In-nisa li għandhom PCOS jista 'jkollhom livelli ogħla ta' androġeni normali ogħla, jew ormoni "maskili". Dan jista 'jwassal għal problemi bl-akne u t-tkabbir mhux mixtieq tax-xagħar.

Bosta nisa imma mhux in-nisa kollha bi PCOS ibatu bil-piż tagħhom. Jistgħu jiġu ddijanjostikati b'reżistenza għall-insulina.

Wara l-eżami ultrasoniku, l-ovarji tan-nisa b's PCOS jistgħu juru kordi ċkejkna ta 'ċisti bħal perli.

• X'Għandek Tkun Taf Dwar PCOS

Ħafna sintomi komuni : ċikli menstruwali irregolari jew assenti, akne, ġilda żejtnija, tkabbir abnormali tax-xagħar, u obeżità.

Kif il-PCOS jikkawża problemi ta 'fertilità : PCOS jikkawża l-ovulazzjoni irregolari. Xi nisa li għandhom PCOS mhux se ovulate għal kollox. Żbilanċ ormonali wkoll iżid ir-riskju ta 'korriment.

Trattament komuni : Il-biċċa l-kbira tan-nisa b's PCOS jiġu ttrattati b'mediċini ta 'fertilità fl-ewwel linja bħal Clomid jew Femera (letrozole.) Jekk dan ma jkunx suċċess, jistgħu jiġu ppruvati mediċini aktar b'saħħithom bħal gonadotropins .

Jekk l-ebda minn dawn ix-xogħlijiet, l- IVF ma jista 'jiġi ppruvat li jmiss.

Jekk ikun hemm reżistenza għall-insulina, trattament bil- metformin tad-dijabete mediċinali jista 'jkun irrakkomandat qabel ma tibda l-kura b'mediċini ta' fertilità.

Ir-rakkomandazzjonijiet ta 'l-istil jistgħu jinkludu telf fil-piż, eżerċizzju regolari, u tibdil fid-dieta.

• Kif toħroġ tqila bil-PCOS

3 -

Endometriosis

Huwa stmat li 1 minn kull 10 nisa jsofru minn endometriosis. Minħabba li d-dijanjożi hija kkumplikata - ma tistax tinstab b'test tad-demm sempliċi jew ultrasound - ħafna nisa jbatu b'mod skiet.

Biex tifhem l-endometriosis, għandek tkun taf x'inhi l-endometriju. L-endometriju huwa t-tessut li jdawwal l-utru. Tħaxxen u tikber kull ċiklu menstruwali, tħejji l-utru għal embriju.

Jekk it-tqala ma sseħħx, l-endometriju jaqa ', u jħalli l-ġisem tiegħek permezz tal-menstrwazzjoni.

L-endometriosis hija meta l-endometriju jikber barra l-utru. (Dan qatt ma għandu jiġri). Huma jistgħu jiffurmaw ħdejn l-ovarji u t-tubi fallopjani, madwar l-apparat urinarju u gastrointestinali, u anke, f'każijiet rari, fil-pulmuni.

Id-depożiti endometrijali jistgħu jikkawżaw uġigħ u infertilità.

Sintomi komuni ħafna: menstrwazzjoni estremament uġigħ, uġigħ pelviku mhux waqt il-menstrwazzjoni, u uġigħ waqt defecation u / jew awrina, speċjalment matul il-perjodu tiegħek.

Madankollu, xi nisa qatt ma għandhom sintomi ċari ta 'endometriosis . L-unika sinjal xi ħaġa ħażina tista 'tkun infertilità.

Kif l-endometriosis tikkawża problemi ta 'fertilità : id-depożiti endometrijali jistgħu jipprevjenu bajda milli tasal għat-tubi fallopjani. L-endometriosis tista 'wkoll tikkawża problemi bl-ovulazzjoni, speċjalment jekk ċisti endometrijali jiffurmaw fuq l-ovarji.

Anki jekk it-tubi fallopjani huma ċari u l-ovulazzjoni qed isseħħ, l-infjammazzjoni kkawżata mill-endometrijosi tista 'tinterferixxi ma' impjantazzjoni b'saħħitha ta 'embriju. Mhux kollox dwar l-endometriosis u l-fertilità huwa mifhum.

• X'għandek tkun taf dwar l-endometriosis
• Quiz: Inti f'Riskju għall-Endometriosis?

Trattament komuni : it-trattament jiddependi parzjalment fuq kemm hi severa l-endometriosis. (Mill-mod, l-uġigħ mhuwiex tbassir preċiż ta 'severità. Jista' jkollok endometrijosi ħafifa b'uġigħ terribbli, jew endometriosis severa mingħajr ebda uġigħ fil-pelvi.)

It-tneħħija kirurġika tad-depożiti endometrijali tista 'tiġi rrakkomandata qabel ma jseħħ it-trattament tal-fertilità.

Jekk ikun hemm problemi bl-ovulazzjoni, id-drogi tal-fertilità jistgħu jiġu ppruvati. Jekk it-tubi fallopjani huma mblukkati, jista 'jkun meħtieġ trattament IVF .

Bidliet fl-istil bħall-dieta u l-eżerċizzju jistgħu jiġu rrakkomandati biex jgħinu biex ilaħħqu ma 'l-uġigħ, iżda hemm ftit evidenza li dan jgħin fil-konċepiment.

4 -

Infertilità Relatata mal-Età

Mhux kull kawża ta 'infertilità hija marda jew kundizzjoni mhux naturali. It-tixjiħ b'saħħtu huwa kawża komuni ta 'infertilità femminili.

Filwaqt li kemm l-irġiel kif ukoll in-nisa naqsu l-fertilità hekk kif jixjieħu, dan it-tnaqqis huwa aktar qawwi fin-nisa.

Il-biċċa l-kbira tas-sintomi komuni : infertilità marbuta ma 'l-età ġeneralment ma jkollhiex sintomi ovvji.

L-odds li jesperjenzaw l-infertilità jibdew jiżdiedu b'mod sinifikanti kull sena li jibdew fl-età ta '35 sena u jiksbu aktar evidenza wara 40.

Xi nisa jkollhom sintomi, li jinkludu bidliet fil-menstruwazzjoni (fsada ssir eħfef), ċikli irregolari, u nixfa vaġinali (tnaqqis fil-mukus ċervikali).

Kif l-età tikkawża problemi ta 'fertilità : anke jekk qed ovulati, il-kwalità tal-bajd tonqos kif qed tixjieħ. Dan hu għaliex in-nisa ta '' l fuq minn 35 sena huma f'riskju akbar li jkollhom korriment jew li jkollhom tfal b'disturb ġenetiku.

Xi nisa għandhom ukoll esperjenza ta 'ovulazzjoni irregolari, flimkien ma' tnaqqis fil-kwalità tal-bajd.

• X'inhu iktar diffiċli li toħroġ tqila wara l-35?

Trattament komuni : dan ivarja ħafna. Xi nisa jkunu jistgħu jikkonċepixxu bl-għajnuna ta 'trattamenti ta' teknoloġija baxxa bħal Clomid. Oħrajn jeħtieġu mediċini ta 'fertilità aktar b'saħħithom u possibbilment anki IVF.

L-akbar ostaklu ma 'infertilità relatata ma' l-età huwa li d-drogi tal-fertilità mhumiex daqshekk effettivi.

Per eżempju, filwaqt li r-rati ta 'suċċess tal-IVF għall-medja ta' 31 sena huwa 38%, ir-rata ta 'suċċess għall-medja ta' 43-il sena hija biss ta '10%.

• X'inhuma r-Rati ta 'Suċċess IVF?

Dan huwa dovut għal tnaqqis fir-riżervi ta 'l-ovarji . Xi nisa jeħtieġu donatur tal-bajd jew ta 'l-embriju biex jikkonċepixxu.

• 7 Oġġetti li trid tkun taf jekk qed tipprova tikkonċepixxi wara l-35

5 -

Disfunzjoni tat-tirojde

It-tirojde hija glandola essenzjali tas-sistema endokrinali. Li tinsab fin-naħa ta 'quddiem ta' l-għonq u eżatt fuq il-kavilja tiegħek, il-glandola tat-tirojde tuża l-jodju biex tipproduċi ormoni tat-tirojde speċifiċi. Dawn l-ormoni jirregolaw l-enerġija u l-metaboliżmu fil-ġisem kollu.

L-ipotirojdiżmu huwa meta l-glandola tat-tirojde ma tipproduċix biżżejjed minn dawn l-ormoni. L-ipertarrojdiżmu (l-aktar ikkawżat minn xi ħaġa magħrufa bħala l-Mard ta 'Graves) huwa meta l-glandola tipproduċi wisq l-ormoni tat-tirojde.

Anke jekk il-glandola tat-tirojde mhijiex parti mis-sistema riproduttiva, l-ormoni li tirregola jista 'jkollhom impatt fuq il-fertilità tiegħek.

L-iktar sintomi komuni : għal ipotirojdiżmu, għeja, żieda fil-piż, ta 'spiss iħossu kiesaħ u dipressjoni huma sintomi komuni.

Fl-ipertirojdiżmu, ansjetà, jkollna faċilment żżejjed, għeja, insomnja, u telf ta 'piż mhux tas-soltu jista' jseħħ.

• Sintomi ta 'Disturbi tat-Tirojde

Nisa li għandhom jew disturb tat-tirojde jista 'jkollhom perjodi irregolari.

Kif taħdem il-funzjoni tat-tirojde tikkawża problemi ta 'fertilità : jekk għandekx tirojde taħt jew attiva żżejjed, kwalunkwe sitwazzjoni tista' twassal għal ovulazzjoni irregolari. Dan jista 'jikkawża problemi biex tinqabad tqila.

Dawk li għandhom problemi tat-tirojde mhux trattati huma wkoll f'riskju akbar ta 'korrimenti u difetti fit-twelid (jekk huma joħorġu tqal).

Nisa b'defunzjoni tat-tirojde jistgħu wkoll ikunu f'riskju akbar li jkollhom mard ieħor ta 'fertilità, speċifikament endometriosis.

Trattament komuni : sakemm ma jkunx hemm problemi ta 'fertilità addizzjonali, id-dijanjosi u t-trattament tal-problema tat-tirojde jirregolaw iċ-ċikli mestrwali fil-biċċa l-kbira tan-nisa.

Wara li l-ormoni tagħhom ikunu rregolati, jistgħu jkunu jistgħu jikkonċepixxu waħedhom.

6 -

Obeżità

L-obeżità hija kawża komuni ta 'infertilità li tista' tiġi evitata kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Skond is-Soċjetà Amerikana ta 'Mediċina Riproduttiva, 6% tan-nisa b'infertilità primarja ma jistgħux jikkonċepixxu minħabba l-obeżità.

F'xi każijiet, l-obeżità hija r-riżultat ta 'żbilanċ ormonali. Per eżempju, iż-żewġ PCOS (speċjalment ma 'reżistenza għall-insulina) u ipotirojdiżmu jistgħu jwasslu għal problemi ta' piż.

Il-biċċa l-kbira tas-sintomi komuni : ċikli irregolari, perjodi mhux tas-soltu twal, u fsada qawwija matul il-mestrwazzjoni jistgħu jseħħu. Xi nisa jista 'jkollhom iċ-ċikli mestrwali tagħhom jieqfu kompletament. Xi nisa għandhom ukoll esperjenza ta 'tkabbir anormali tax-xagħar.

Kif l-obeżità tikkawża problemi ta 'fertilità : iċ-ċelloli tax-xaħam għandhom rwol fir-regolament ormonali. Meta jkun hemm wisq ċelloli tax-xaħam, il-ġisem jipproduċi estroġenu eċċessiv.

Dan għandu impatt fuq is-sistema riproduttiva. Estroġenu wisq jista 'jindika lis-sistema riproduttiva biex tingħalaq, li twassal għal problemi ta' l-ovulazzjoni.

L-ovulazzjoni irregolari jew l-anovulazzjoni jagħmlu l-konċepiment diffiċli għan-nisa obeżi.

• Għaliex il-Kwistjonijiet tal-Piż Tiegħek Jekk Tkun Trid Tikkonċepixxi

Trattament komuni : it-telf tal-piż permezz tad-dieta u l-eżerċizzju huwa trattament effettiv għall-infertilità marbuta mal-obeżità.

Iktar minn 70% tan-nisa obeżi li jġibu l-piż tagħhom sa livell aktar b'saħħtu jikkonċepixxu waħedhom mingħajr trattament tal-fertilità.

Jekk ikun hemm żbilanċ ormonali li jikkawża żjieda mhux normali fil-piż jew li jagħmel il-piż normali inqas diffiċli, dan għandu jiġi trattat l-ewwel. Inkella, il-pjan ta 'telf ta' piż jista 'jirnexxi jew ikun ferm aktar diffiċli biex jinkiseb.

Jekk hemm problemi oħra ta 'fertilità, it-telf fil-piż jista' ma jkunx biżżejjed. F'dan il-każ, it -trattamenti tal-fertilità jistgħu jkunu meħtieġa wkoll.

7 -

Insuffiċjenza tal-Ovarji fil-Qarer (Nuqqas tal-Ovarji fil-Qarib)

Insuffiċjenza tal-ovarji prematura (POI) hija meta l-kwantità u l-kwalità tal-bajd fl-ovarji huma anormalment baxxi qabel l-età ta '40 sena. Dan iseħħ f'inqas minn 1% tan-nisa.

L-OPP xi drabi jissejjaħ nuqqas ovarju ta 'l-ovarji (POF).

Bil-POI, l-ovarji jistgħu ma jirrispondux għal mediċini ta 'fertilità li jistimulaw l-ovulazzjoni. Dan jagħmilha kundizzjoni diffiċli għall-kura.

Xi kawżi possibbli ta 'POI jinkludu:

• Kundizzjonijiet konġenitali jew ġenetiċi (bħal Fragile X)
• Korriment kirurġiku lill-ovarji
• Espożizzjoni għat-tossina (bħal dik mill-kimoterapija)
• Mhux magħruf - dan jgħodd għall-maġġoranza tal-każijiet

L-OPP jidher li qed jaħdem fil-familji. Jekk ommok jew nanna kellha, int tinsab f'riskju.

L-POI tidher ukoll li hija assoċjata ma 'xi mardiet awtoimmuni, inkluża l-disfunzjoni tat-tirojde.

Sintomi l-aktar komuni : perjodi irregolari jew assenti, nixfa vaġinali, fwawar, tibdil fil-burdati, u nuqqas ta 'rqad.

Xi nisa li għandhom POI ma għandhom l-ebda sintomu minbarra l-infertilità.

Kif l-POI jikkawża problemi ta 'fertilità : il-kwalità u l-kwantità tal-bajd huma baxxi. Jista 'jkun li ma jmorrux ovulati, jew l-ovulazzjoni tista' tkun sporadika. Jekk isseħħ l-ovulazzjoni, il-kwalità tal-bajd tista 'tkun fqira. Dan inaqqas l-odds tal-kunċett.

In-nisa bi POI mhux biss huma anqas probabbli li jikkonċepixxu weħidhom, huma wkoll aktar probabbli li jesperjenzaw trattament ta 'fertilità fallut.

• Riżervi ta 'l-ovarji: X'inhu u x'għandu jfisser

Trattament komuni : it-trattament jiddependi fuq is-severità tal-kundizzjoni. F'sitwazzjonijiet ħfief, id-drogi tal-fertilità, u t-trattament ta 'l-IVF jistgħu jgħinu lil mara tikkonċepixxi.

Mhux impossibbli għal nisa li jkollhom POI biex joħorġu tqal bil-bajd tagħhom stess. Huwa stmat li 10% tan-nisa se jikkonċepixxu bl-għajnuna jew mingħajr l-għajnuna tad-drogi tal-fertilità.

Ma 'dak imsemmi, ħafna nisa bil-POI jeħtieġu donatur ta' bajd jew embriju.

8 -

Prematur / Menopawża Bikrija

Il-menopawża prematura hija meta l-menopawża sseħħ qabel l-età ta '40 sena.

Huwa simili għal imma mhux l-istess bħal insuffiċjenza prematura tal-ovarji (POI). Bil-POI, tista 'xorta ovulate, u jista' jkun possibbli t-tqala mal-bajd tiegħek stess.

Bil-menopawża prematura, l-ovulazzjoni temmet waqfet. Ma tistax tikkonċep fuq tiegħek jew bil-bajd tiegħek.

Il-menopawża bikrija t-tendenza li tmexxi l-familji. Jista 'jseħħ ukoll wara trattament mediku (bħal kimoterapija) jew kirurġija (bħal fit-tneħħija kirurġika tal-ovarji).

Xi kundizzjonijiet ġenetiċi u mard awtoimmuni jistgħu jwasslu għal menopawża bikrija.

Ħafna sintomi komuni : ċikli mestrwali assenti għal mill-inqas 12-il xahar, fwawar, nixfa vaġinali, tibdil fil-burdati, u diffikultajiet fl-irqad.

Kif il-menopawża bikrija tikkawża problemi ta 'fertilità : in-nisa fil-menopawża bikrija ma jistgħux ovulate. Għalhekk, ma jistgħux joħorġu tqal bil-bajd tagħhom stess.

Trattament komuni : IVF ma 'donatur ta' bajd jew embriju huwa l-uniku trattament disponibbli.

Id-drogi tal-fertilità ma jistgħux jintużaw biex jistimulaw l-ovarji wara l-menopawża bikrija.

9 -

Iperprolactinemia

Iperprolactinemija hija kawża relattivament komuni iżda inqas magħrufa ta 'ovulazzjoni irregolari fin-nisa.

Skont is-Soċjetà Amerikana ta 'Mediċina Riproduttiva, 1 minn kull 3 nisa b'perjodi irregolari iżda ovarji b'saħħithom xorta waħda għandhom iperprolactinemija.

Prolactin huwa ormon li jiżviluppa s-sider u jgħin biex jipproduċi ħalib tas-sider. Il-livelli ta 'prolactin huma naturalment ogħla waqt it-tqala u t-treddigħ.

Iperprolactinemia hija meta l-livelli ta 'prolactin huma għoljin, iżda l-mara mhix tqila jew qed tredda'.

(Nota: L-irġiel jistgħu wkoll iġib iperprolactinemia, u jista 'jikkawża infertilità maskili ).

Ħafna sintomi komuni : ħruġ mill-ħalib mill-bżieżel, perjodi irregolari jew assenti, sess bl-uġigħ minħabba nixfa vaġinali, tkabbir mhux mixtieq tax-xagħar, u akne.

Xi nisa jkollhom ukoll uġigħ ta 'ras jew problemi fil-vista. Nisa oħra m'għandhomx sintomi ovvji.

Kif iperprolactinemia tikkawża problemi ta 'fertilità : Normalment, il-prolactin jinħeles meta tkun tqila jew qed tredda'.

Minbarra li jgħin biex jipproduċi ħalib tas-sider, livelli għoljin ta 'prolactin jagħlqu s-sistema riproduttiva. B'dan il-mod, meta jkollok trabi li qed ireddgħu, inti anqas probabbli li toħroġ tqila ma 'tarbija oħra.

(It-trażżin naturali tal-mestrwazzjoni waqt it-treddigħ huwa magħruf bħala amenorrea tal-ħalib.)

Bil-iperprolactinemia, is-sistema riproduttiva hija mrażżna mingħajr raġuni valida. L-ovulazzjoni ssir irregolari jew tieqaf kompletament, u dan jikkawża l-infertilità.

Trattament komuni : it-trattament jiddependi fuq il-kawża tal-iperprolactinemia.

Il-mediċini bromocriptine u cabergoline huma l-aktar komuni użati biex ibaxxu l-livelli ta 'prolactin u jirrestawraw l-ovulazzjoni regolari.

Xi mediċini jistgħu jikkawżaw iperprolactinemia. Jekk din hija s-sitwazzjoni tiegħek, it-tabib tiegħek jista 'jkeċċek il-medikazzjoni tal-problema.

Xi nisa jesperjenzaw iperprolactinemija minħabba problema tat-tirojde. It-trattament tal-kwistjoni tat-tirojde għandu jbaxxi l-livelli ta 'prolactin.

• 17 Għażliet għall-Trattament tal-Fertilità

_Sorsi:

_{G. William Bates, MD Piż tal-Ġisem mhux normali: Kawża Prevenibbli Ta 'Infertilità. https://www.asrm.org/Abnormal_Body_Weight/}

_{Ipertarrojdiżmu. MedlinePlus. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/hyperthyroidism.html}

_{Ipotirojdiżmu. MedlinePlus. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000353.htm}

_{Ipotirojdiżmu. MayoClinic. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/female-infertility/expert-answers/hypothyroidism-and-infertility/faq-20058311}

_{Iperprolactinemia (livelli għoljin ta 'prolactin). Skeda informattiva. ReproductiveFacts.org. https://www.asrm.org/FACTSHEET_Hyperprolactinemia_Prolactin_Excess/}

_{Krassas GE1, Poppe K, Glinoer D. "Funzjoni tat-tirojde u saħħa riproduttiva umana." Endocr Rev. 2010 Ottubru; 31 (5): 702-55. doi: 10.1210 / er.2009-0041. Epub 2010 Ġunju 23. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.2007.02752.x/full}

_{Menopawsa: Kmieni / Prematur Menopawsa. WomensHealth.gov. http://womenshealth.gov/menopause/early-premature-menopause/}

_{Nuqqas ta 'l-ovarji prematur. MedlinePlus. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/prematureovarianfailure.html}

_{Insuffiċjenza tal-Ovarji fil-Qrib (POF). Soċjetà Amerikana ta 'Mediċina Riproduttiva. https://www.asrm.org/FACTSHEET_Premature_Ovarian_Failure/}

_{Prolactinoma: Mard u Kundizzjonijiet. MayoClinic.org. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/prolactinoma/basics/symptoms/con-20028094}

_{Priya DM1, Akhtar N1, Ahmad J2. "Prevalenza ta 'ipotirojdiżmu f'nisa infertili u evalwazzjoni tar-rispons għat-trattament għal ipotirojdiżmu fuq l-infertilità." Indjan Endocrinol Metab. 2015 Lulju-Awissu; 19 (4): 504-6. doi: 10.4103 / 2230-8210.159058. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3657979/}

_{Yuk JS1, Park EJ, Seo YS, Kim HJ, Kwon SY, Park WI. "Il-Marda ta 'Graves hija Assoċjata ma' Endometriosis: Studju ta 'Snin Sekjonali Bbażat fuq il-Popolazzjoni ta' 3 snin." Mediċina (Baltimore). 2016 Mar; 95 (10): e2975. doi: 10.1097 / MD.0000000000002975. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26962803}